한진우의 사시 이야기

LCA10으로 불리우는 CEP290 유전이상에 대하여 간단하게 말씀을 드리도록 하겠습니다.

1. CEP290 유전자는 어떤 역할을 하나요?

CEP290 유전자는 12번 염색체의 장완에 위치하며 우리 몸의 세포의 미세소관의 중심점과 섬모 (cilia)의 형성에 중요한 물질을 합성합니다. 이 단백질은 2472개의 아미노 산으로 구성되며 290KDa의 무게를 가집니다. 우리 세포의 세포막의 안테나 같은 역할을 하는 섬모가 발달하지 않아 시세포, 신장 및 뇌에서 이상을 일으키게 됩니다.

2. CEP290유전 이상은 레베르 선천성 흑암시 환자에서 어느정도 빈도인가요?

레베르 선천성 흑암시를 일으키는 유전자로서 CEP290는 레베르 선천성 흑암시에서 약 15%정도를 차지한다고 알려져 있으나 서양에서의 보고이며 우리나라를 비롯한 동양인에서는 이보다는 적을 것으로 생각됩니다. 북유럽에서는 레베르 선천성 흑암시 환자의 약 25%가 이 유전자 이상에 의한다고 보고 있습니다.

3. CEP290 환자들의 시력은 어떤가요?

대개는 시력이 매우 안좋으나 어떤 경우에서는 시력이 0.5정도까지 나오는 경우도 있습니다. 망막의 변성은 심하지 않은 경우가 많으며 환자의 시력이 빛을 감지 못하더라도 망막의 구조적 변성은 상대적으로 덜하다고 알려져 있습니다.

4. 유전자 가위 치료기술이 시도가 되고 있다는데요?

Feng Zhang group의 MIT Broad Institute를 비롯한 여러 전문가들이 Editas Medicine이란 유전자 가위 회사를 설립하여 CEP290 유전이상에 의한 레베르 선천성 흑암시의 치료제를 개발하려고 연구 중에 있습니다. 서양인에서 많은 실제로 단백질을 coding하지 않는 intron이란 부위의  CEP290 c.2991+1665A>G 변이를 목표로 하고 있으나, 동양인에서는 이 변이가 많지 않은 것으로 보여 유전자 가위 기술을 바로 적용하기에는 어려움이 있을 것으로 보입니다.

5. 쥬버트 증후군 (Joubert syndrome)과 연관되어 있다는데요?

CEP290 유전자는 앞에서 말씀 드린 것과 같이 우리 눈의 망막 외에도 신장, 뇌에서도 활발히 제 역할을 해주어야 하는 단백질입니다. 그에 따라 Joubert syndrome (쥬베르 증후군 = 쥬버트 증후군, Canada의사인  Marie Joubert에서 따온 이름으로 정확하게는 프랑스어 발음으로 쥬베르 증후군이라고 하는 것이 맞습니다.) 이라고 하는 근긴장 저하, 발달지연, 운동 실조를 특징으로 하는 소뇌 장애와 안구 운동 장애,  망막 장애가 같이 동반되는 쥬베르 증후군인지 확인이 필요하며 신기능 저하가 동반되어 있을 수 있습니다. 이 증후군에서는 영아기 때 불규칙한 호흡이 관찰이 될 수 있습니다. 소뇌의 cerebellar vermis의 형성 부전을 특징으로 하는 질환으로 MRI촬영을 꼭 해보아야 합니다.

안녕하세요.

세브란스 병원 안과 한진우입니다.

오랫만에 다시 글을 올리네요. 

오늘은 CRB1 유전이상에 의한 레베르 선천성 흑암시에 대해서 이야기를 해보려 합니다.

저희가 여러 환자들 유전검사를 시행을 하였었는데 

여러모로 치료법을 제시해주지 못해 죄송한 마음입니다.

1. CRB1 유전이상에 의한 레베르 선천성 흑암시에서 어느정도의 빈도를 차지하나요?

외국의 보고에 의하면 약 10%정도의 레베르 선천성 흑암시 환자가 CRB1유전이상이라고 보고하고 있습니다.

2. CRB1 유전자는 어떤 기능을 하나요?

망막의 시세포의 정상적인 발달과 방향성, 그리고 뮬러 세포와의 형성하는 막과의 접합에 관여한다고 알려져 있습니다. 따라서, CRB1유전자에 이상이 생기면 조기에 망막의 층이 두꺼우지고 망막이 시세포 층이 망가지게 되며 레베르 선천성 흑암시 혹은 원뿔세포 이영양증 등을 일으킬 수 있습니다.

3. 유전자는 어디에 위치해 있나요?

1번 염색체의 장완에 위치해 있습니다. 

4. 어떤 유형으로 유전이 되나요?

대개는 CRB1 유전자는 상염색체 열성으로 유전한다고 알려져 있습니다. 즉 하나의 돌연변이로는 병이 발생하지 않으며 아버지, 어머니에게서 받은 두개의 염색체 모두에서 변이가 있어야 병이 발생합니다. 만약, 아버지 어머니 모두 보인자이고 아이가 레베르 선천성 흑암시로 진단이 되었다면 다음아이가 레베르 선천성 흑암시일 확률은 25%입니다.

5. 유전자 치료가 될수 있나요?

아마도 망막의 변성이 빨리 오는 유형이라 반응이 좋지 않을 것으로 생각됩니다. 다른 여러 질환들이 유전자 치료로 극복이 된 후 차후 시도가 되리라 생각됩니다.

6. 환자들은 어떤 특징을 가지고 있나요?

대개는 중등도 이상의 원시가 동반이 되며 시력은 광각무에서 약 0.05 정도로 다양합니다. 극히 드물게 최대교정시력이  0.5정도로 좋은 경우도 보고가 되고 있습니다.  

1. 전색맹이란 무엇인가요?

전색맹 (achromatopsia)란 진행하지 않은 유전성의 안질환으로서 저시력, 빛에 민감함, 색을 구분하는 능력이 없는 경우를 말합니다. 대개 약 1/40,000의 비율로 발생하는 드문 질환입니다.

2. 전색맹 환자의 시력은 어떤가요?

전생맹 환자들은 어두운데서 조금 더 잘보고 밝은 곳에서는 대개 잘 보지 못합니다. 시력은 최대교정시력이 0.1 이하인 경우가 많고 눈떨림, 심한 눈부심이 동반되는 것이 특징이며 단지 적녹색이 비슷하게 있으면 구분을 못하는 적녹색맹과 달리 사물의 어떤 색도 인지 못하고 흑백으로 보인다고 생각하면 됩니다.

3. 얼마나 흔한 질병인가요?

약 40,000명 당 1명 발생한다고 알려져 있으며 근친 결혼이 많은 민족에서는 조금 더 유병율이 높습니다.

4. 우리가 흔히 아는 색맹과는 어떻게 다른가요?

흔히 말하는 색맹 (적녹색맹)과는 완전히 다른 질환입니다. 적녹색맹은 상대적으로 매우 흔한 질병이고 시력도 정상입니다.

5. 무엇이 전색맹 (achromatopsia)를 일으키나요?

우리 눈의 망막에는 원뿔세포와 막대세포가 있으며 원뿔세포는 각각의 색을 구분할 수 있는 red cone, green cone, blue cone으로 나뉘어져 있습니다. 이 원뿔세포에 이상이 생겨 기능을 잘 못하여 색구분 및 시력이 떨어지게 됩니다.

6. 어떻게 유전이 되나요?

대개는 아버지, 어머니가 전색맹 유전자의 보인자인 경우가 많으며 이 유전이상을 하나만 가지고 있을때는 증상이 전혀 발생을 하지 않으나 두 개의 이상 유전자가 만났을 때 발현이 됩니다. 따라서 전색맹 환자의 아이를 가지고 있다면 둘째 아이에서 질병이 나타날 확률은 약 25% 정도입니다.

7. 진단은 어떻게 하나요?

유전진단, 망막전위도 검사, 색각검사를 통해서 진단을 할 수 있으며 매우 어린아이에서는 색각검사가 협조가 안되므로 피검사를 통한 유전학적인 진단이 필수적이라고 할 수 있습니다.

8. 어떤 치료법이 있나요?

현재 유전자 치료가 미국에서 임상시험 중에 있으며, 환자들은 대개 원시를 동반하므로 안경을 착용하고 안경은 붉은색으로 틴트된 선글라스 형태의 안경을 착용하는 것이 눈부심에 도움이 될것 입니다. 

안녕하세요.

세브란스 병원 안과 한진우 입니다.

레베르 선천성 흑암시 환자에서 현재 알려진 유전자는 24개 (assessed July, 2016, https://sph.uth.edu/retnet/)

이며 최신의 유전자 분석기법을 이용하여도 확진이 안되는 경우가 있습니다.

대략 정확한 분자유전학적인 진단을 내릴 수 있는 경우가 60-70%정도로 보고 있는 상태이며

저희는 현재 해당 유전자 부위와 망막변성을 일으키는 유전자부위만을 대상으로 약 115개의 유전자를 패널로 만들어 분석을 하고 있습니다.

이전에는 4813개의 질병을 일으키는 유전자를 포함한 부분을 분석을 했었구요.

완전히 전체 유전체 염기서열을 분석하는 Whole Exome sequencing 혹은 Whole genome sequencing 방법도 있으나

분석시간이 너무 오래걸리고 

정상인을 분석해도 변이가 어마어마하게 많이 나와 질병과의 연관성을 찾는데 노력이 많이 들어 

현재는 Targeted Next Generation Sequencing 방법으로 분석을 하고 있는 실정입니다. 

저명한 안과 저널인 Ophthalmology 2016년 5월호를 보면 유전성 망막질환에서 차세대 염기서열 분석으로도 진단이 안되는 경우가 40%이며,

Targeted 차세대 염기서열분석으로는 562명의 환자에서 약 50%에서 확진을 내렸으며, 이중에서 약간의 다른 소프트웨어 분석툴을 이용하면, 조금 더 진단율이 올라가며 

이렇게 해도 진단이 안된 환자 중에서 WGS (Whole Genome Sequencing)으로 약 29%만이 분자유전학적인 확진을 내릴 수 있었다라고 보고 하고 있습니다.

즉, 차세대 염기서열 분석 방법에도 불구하고 약 30-40%의 환자들은 (열성유전유전자에서) 변이가 하나만 발견이 되거나 아예 진단을 못하는 경우가 많다는 것을 의미합니다. 

혹시나 여러 분자유전학적인 진단방법에도 불구하고 확진을 못받은 환우와 보호자분들께서는 저희가 최선을 노력에도 불구하고 결과를 못내드린 것에 대하여 너무 상심하지 마시길 바랍니다. 저희도 굉장히 죄송하게 생각하고 있습니다.

가까운 미래에 더욱 확실한 방법이 나오길 기대하며 이만 글을 마치겠습니다.

한진우 드림

안녕하세요.

세브란스병원 안과 한진우입니다.

저희가 진단검사의학과 이승태 교수님과 함께 레베르 선천성 흑암시 유전자를 포함한 원뿔세포이상과 안구진탕의 원인이 되는 유전자를 포함하여 유전자 kit를 개발하여 우선적으로 30여분 정도에게는 비용없이 제공을 해드릴 수 있을 것으로 생각됩니다.  마감되었습니다.

레베르 선천성 흑암시 환자에서 Next-generation sequencing (NGS)으로 유전자 검사를 해드렸는데 비용이 많이 들어 cost를 조금 낮추고 여러환자에게 혜택을 줄 수 있게 유전자 검사 kit를 개발하였으며 이 kit로 레베르 선천성 흑암시를 일으키는 유전자, 원뿔세포 이영양증, 안구진탕을 일으키는 유전자를 검사를 해볼 수 있습니다. 

장점은 NGS의 방법보다 error rate가 낮고 targeted sequencing이므로 보다 정확도가 높을 것으로 생각됩니다. 단점은 알려진 유전자의 돌연변이가 아닌 전혀 새로운 경우는 발견이 안될 수도 있습니다.

(주)셀레믹스 회사와 진단검사의학과와 공동연구 및 제가 같이 참여하여 개발한 kit로서 여러 어린아이의 시력저하의 원인에 대하여 좀 더 정확한 정보를 제공해 줄 수 있을 것으로 생각됩니다.

언제든지 문의주시면 자세하게 안내해드리겠습니다.

1. RPGRIP1 유전자란?

retinitis pigmentosa GTPase regulator interacting protein1 (RPGRIP1) 은 시세포가 세포돌기 (cilia)와 connection하는데 중요한 역할을 하는 유전자로서 LCA6 로 알려져 있으며, RPGRIP1유전자가 기능을 못하는 경우 시세포가 빛을 감지하는 능력이 떨어지게 된다. 따라서, 환자들은 망막의 기능이 어린나이에 저하가 됩니다. 유전자는 14번 염색체의 장완에 위치해 있습니다.

2. RPGRIP1 유전변이는 전체 레베르 선천성 흑암시 환자에서 어느정도 되나요?

전체 레베르 선천성 흑암시 환자중 약 2-6%정도를 차지한다고 알려져 있습니다. 

3. 어떤 임상적인 특징이 있나요?

환자들은 대개 밝은곳보다는 어두운 곳을 더 선호하고, 눈을 비비는 증상이 약 60%의 환자에서 있다고 알려져 있으며, 경도의 원시를 동반합니다. 

4. 망막의 변화가 생기나요?

임상적으로 보았을 때 망막의 모양은 정상적인 경우가 많으며, 어른이 될때까지 중심부의 시세포의 형태가 유지가 되어 유전자 치료의 후보군에 있는 질환 중에 하나로 알려져 있습니다. 

RPGRIP1은 레베르 선천성 흑암시외에도 망막 원뿔세포 이영양증 환자에서도 발견되는 유전이상으로 알려져 있습니다.

안녕하세요.

12월 23일 수요일에 레베르 선천성 흑암시 환자들에게 망막전위도 검사를 다시 해보려고 합니다.

망막전위도 검사를 조금 보다 정확한 방법으로 측정을 해보고자 합니다. 또한 망막 사진을 못찍은 환자들은 같이 찍도록 하고

부모님 유전자 검사가 안된분들도 같이 진행을 해보겠습니다.

우선 한분한분 연락드려야 하나 일단 이메일주소를 알고 있는 분들에게는 메일을 드렸습니다.

한명 검사하는데 40분 정도 소요되니 그날 예약을 적절하게 분산하여 진행하고 

필요한 경우에 조절마비제 점안 후 산동검사도 같이 시행할 예정입니다.

제 메일로 연락을 주시면 arrange를 해보도록 하겠습니다.

jinuhan@yuhs.ac

감사합니다.

한진우 올림